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長春瑞濱 -食管癌新輔助治療研究進展

發布時間:2012/6/5 來源:長春瑞濱 海南越洋生物技術有限公司  長春瑞濱作者:中山大學腫瘤防治中心傅劍華

       在我國,手術仍是治療食管癌的主要手段,但局部晚期食管癌患者的預后不盡人意,ⅡA~Ⅲ期食管鱗癌患者接受單純手術治療后的5年生存率僅為20.64%~34%,多數患者在術后3年內出現轉移或局部復發。中晚期食管癌單純手術治療的不良預后促使醫生們探索在治療方案中加入放療、化療或放化療,但目前的證據顯示,術后化療或放療均未改善患者預后,亦無足夠的證據證明術前放療有效。而新輔助治療,包括術前放化療和術前化療,尤其是前者有望提高食管癌患者預后。本文擬對食管癌新輔助治療近年的研究進展作一介紹。

        新輔助治療的優勢

       ·腫瘤血運完整,有利于保持靶病灶局部化療藥物強度和氧濃度;

       ·術前患者耐受性較好,新輔助治療較輔助治療更易完成;

       ·可降低腫瘤期別,提高R0切除率;

       ·早期消滅亞臨床遠處轉移灶;

       ·減少術中腫瘤種植轉移;

       ·術前放化療具有互相增敏的協同作用;

       ·可作為腫瘤對化療藥物體內敏感性的評價。

        新輔助治療的爭議

        對于新輔助治療過程中有患者出現遠處轉移,有學者歸咎于新輔助治療延誤了手術時機,導致疾病進展;也有學者認為,新輔助治療的2~3個月內即出現遠處轉移的患者,即使先采取手術局部治療,其預后可能也不佳,而新輔助治療過程中的觀察也能發現這部分患者,使其避免手術的創傷。

       新輔助治療療效的評價

       病理完全緩解(pCR)率與安全性是影響和評價新輔助治療療效的兩個關鍵因素。pCR是評價食管癌綜合治療最為確切的獨立預后因子,獲pCR患者的術后5年生存率可達到40%~60%。安全性主要是指放療、化療毒性及圍術期死亡率,安全性的保證是改善預后的關鍵。

       新輔助治療原則

       根據中國抗癌協會食管癌專業委員會2011 年編輯出版的《中國食管癌規范化診治指南》建議,食管癌新輔助治療原則如下:



       新輔助化療進展

       上世紀80年代,以順鉑、5-Fu為基礎的術前聯合化療方案開始應用,之后順鉑+5-Fu聯合化療成為治療食管癌的標準方案,有效率約40%~58%。術前化療一般為2~3個療程,pCR率為2.5%~5%,術前化療與手術的間歇期為2~4周。

       2011年,舍奎斯特(Sjoquist)等的薈萃分析納入1982-1995年的10項隨機研究(共1981例患者),比較了新輔助化療聯合手術與單純手術的療效,其中7項研究入組鱗癌患者,1項研究入組腺癌,另外2項研究鱗癌、腺癌患者均入組。該研究選擇2年生存率進行評價,結果表明,術前化療可降低死亡風險(HR=0.87, P=0.005)。進一步分層分析顯示,術前化療可降低腺癌患者的死亡風險(HR=0.83, P=0.01),但未能降低鱗癌患者的死亡風險。該研究提示,術前化療對食管腺癌的療效更為確切。術前化療毒副作用較小,患者易耐受,但與術前放化療相比,其有效率與pCR率均較低,因此,近年來較少見有關術前化療的Ⅲ期臨床研究,更多的研究關注術前放化療的療效。

       上世紀90年代末,隨著紫杉醇、多西他賽、伊立替康、奈達鉑等新一代化療藥物的研發,這些藥物也開始應用于食管癌的新輔助化療。波利(Polee)等的一項Ⅱ期臨床試驗入組50例食管癌患者(47例鱗癌,3例腺癌),其中ⅡA期1例,ⅡB期16例,Ⅲ期21例,12例分期不詳,應用紫杉醇+順鉑新輔助化療方案治療, 3個療程化療后有效者再接受3個療程化療,繼之手術。結果顯示,化療有效率為59%,中位生存時間(MST)為20個月,1年、3年生存率分別為68%、30%。

       新輔助放化療進展

       近年來,食管癌的術前放化療越來越受關注。從治療后pCR率方面評價,術前放化療的療效優于術前化療,現有的研究表明,術前放化療的pCR率可達20%~35%。

        “薈萃分析:術前放化療可降低患者死亡風險(HR=0.78, P<0.0001),2年生存率提高8.7%”

       上述Sjoquist等的薈萃分析也比較了新輔助放化療聯合手術與單純手術的療效,納入了12項隨機研究(共1854例患者),其中7項研究入組鱗癌患者,1項研究入組腺癌,另外4項研究鱗癌、腺癌患者均入組。

       結果表明,術前放化療可降低死亡風險(HR=0.78, P<0.0001),2年生存率提高8.7%。進一步分層分析顯示,術前放化療既可降低腺癌患者死亡風險(HR=0.75,P=0.02),也能降低鱗癌患者死亡風險(HR=0.80,P=0.004)。若應用3年或5年生存率進行評價,術前放化療的優勢可能更為明顯。

       然而,目前對術前放化療療效的評價,分析依據主要來源于上世紀90年代的臨床研究,僅反映當時的診治水平,普遍存在以下問題:術前分期不準確,缺乏食管超聲內鏡、胸腹CT、正電子發射體層攝影(PET)-CT等有效手段;入組條件未限制分期,新輔助治療可能對局部晚期食管癌的作用更大;化療方案多為順鉑、5-Fu等傳統藥物, 放射技術多為常規照射,各研究間放療劑量各異;各研究間手術方式不同,缺乏對區域淋巴結清掃的重視。

       隨著檢查手段、化療藥物、放療技術、外科技術的發展,亟待新的高質量臨床研究進一步明確術前放化療的作用。

       “CROSS研究:術前放化療組的中位生存期顯著優于單純手術組(49個月對26個月)”

       2008年,荷蘭學者啟動的一項Ⅲ期隨機對照臨床研究(CROSS研究)對術前放化療聯合手術與單純手術治療食管癌和食管胃交界癌的療效進行了對比。中期報告顯示,已隨機入組363例T2~3N0~1M0期患者,其中腺癌273例,鱗癌86例,術前放化療組采用紫杉醇+卡鉑每周方案化療,同期放療(總劑量41.4 Gy)。

       結果表明,術前放化療組pCR率為32.6%,R0切除率為92.3%,而單純手術組僅為64.9%,術前放化療組的中位生存期顯著優于單純手術組(49個月對26個月),1、2、3年生存率亦優于單純手術組(分別為82%對70%、67%對52%、59%對48%)。該研究的遠期結果令人期待。

       “國內Ⅲ期研究:術前放化療的有效率高達90.7%,術后pCR率為29.6%”

       目前,國內中山大學腫瘤醫院啟動了一項Ⅲ期臨床試驗,合作中心包括上海交通大學附屬胸科醫院、汕頭大學附屬腫瘤醫院、臺州市人民醫院、上海復旦大學附屬腫瘤醫院、天津市腫瘤醫院、四川省腫瘤醫院、浙江省腫瘤醫院。該研究共入組123例患者,隨機分為長春瑞濱+順鉑方案化療同期放療(40 Gy)的術前放化療組(54例)和單純手術組(69例)。

       2011年報告的中期分析主要評價了術前放化療聯合手術的近期療效與安全性。結果顯示,術前放化療聯合手術的近期療效十分確切,術前放化療的有效率[部分緩解(PR)和完全緩解(CR)]高達90.7%,R0切除率亦高于單純手術組(96.0%對85.5%,P=0.015),術后pCR率為29.6%,術前放化療可明顯降期,并能提高根治性切除率。生存分析顯示,術前放化療有延長患者總生存與無瘤生存的趨勢,隨著該研究的進一步開展,有望獲得陽性結果。該結果亦證實了術前放化療方案的安全性,該方案并沒有增加試驗組圍術期并發癥的發生,目前全組患者均沒有出現治療期間死亡病例。

       “運用新輔助治療提高局部晚期食管癌預后,關鍵在于提高pCR率與控制圍術期死亡率”

       綜上所述,術前放化療聯合手術的治療模式有望提高局部晚期食管癌的預后。若假設術前放化療組與單純手術組各為100例局部晚期食管鱗癌患者,術前放化療的pCR率約為30%,pCR患者的5年生存率假設為50%,而非pCR患者與單純手術的患者5年生存率均為30%,則通過推算可以發現,5年后,術前放化療組生存患者為36例,單純手術組生存患者為30例,前者5年生存率較單純手術組增加20%。

       值得注意的是圍術期的死亡率,既往的研究由于術前放化療組患者圍術期死亡率過高,抵消了其生存獲益。因此,運用新輔助治療提高局部晚期食管癌預后,關鍵在于提高pCR率與控制圍術期死亡率。 
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